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Dr. Ramón Cacabelos, presidente del Centro de Investigación Biomédica EuroEspes

La Academia Mexicana de Neurología, en su Reunión Anual celebrada en Puerto Vallarta del 25 de octubre el 1 de noviembre, ha invitado al Dr. Ramón Cacabelos, presidente del Centro de Investigación Biomédica EuroEspes de La Coruña, a dar una Conferencia Magistral sobre la Farmacogenómica de la Enfermedades Neurológicas. Ante un auditorio abarrotado por más de 400 especialistas, el científico español, presentó una panorámica actual de la situación de la farmacogenómica en las enfermedades del cerebro, haciendo hincapié en la revolución cultural que supondrá la implantación de la medicina genómica en el quehacer cotidiano de neurólogos y psiquiatras en un futuro inmediato.

La farmacogenética y farmacogenómica del cerebro, en la que el profesor Cacabelos es líder mundial y pionero, con múltiples publicaciones en laliteratura científica internacional, vendrán a optimizar el uso de fármacos en las enfermedades neurológicas y psiquiátricas. El 25% de los 100 productos más prescritos en Europa y Estados Unidos son los psicofármacos para el tratamiento de trastornos mentales y neurológicos. El nivel de eficacia de estos fármacos no supera el20-40% de los casos en función de la patología a tratar y requieren ser administrados crónicamente con el consecuente peligro toxicológico para los pacientes.

La búsqueda de un tratamiento personalizado es uno de los objetivos más perseguidos por la ciencia médica en la era moderna. El conocimiento del genoma humano, con sus características distintivas de especie ocultas en los 25.000 genes que integran su estructura, nos ha permitido poder empezar a abordar el ejercicio de una medicina científica sobre una base molecular. Dentro de este contexto, los avances más espectaculares de los últimos 20 años se centran en (a)  el entendimiento de la etiopatogenia de las enfermedades, desde la genómica, la transcriptómica, la proteómica y la metabolómica; (b) la introducción de marcadores moleculares de tipo genómico para la ayuda al diagnóstico; y (c) la optimización del tratamiento farmacológicomediante la farmacogenética y la farmacogenómica.

Los trastornos del sistema nervioso central representan el tercer problema de salud mundial después de los accidentes cardiovasculares y el cáncer. Hasta la fecha se han identificado más de 3000 genes relacionados con enfermedades cerebrales: 466 genes en tumores cerebrales; 422 en epilepsia; 32 en trastornos cerebrovasculares; 184 en ictus; 83 en migraña; 152 en trastornos del movimiento; 70 en enfermedad de Parkinson; 713 en diferentes formas de ataxia; 256 en demencia; 141 en enfermedad de Alzheimer; 46 en enfermedades desmielinizantes; 113 en enfermedad de motoneurona; 89 en enfermedades neuromusculares; 56 en errores innatos del metabolismo con afectación cerebral; 151 en esquizofrenia; 230 en depresión; 87 en trastorno bipolar; 123 en ansiedad; 51 en trastornos de personalidad; 90 entrastornos del lenguaje; 90 en trastornos del sueño, y 21 entoxicomanías.
En términos terapéuticos, nuestro nivel de eficacia en la mayoría delas enfermedades no supera el 40% con tratamientos convencionales. Los factores que influyen en la eficacia y seguridad de un fármaco son: (1)el perfil químico del medicamento, (2) sus propiedades farmacocinéticasy farmacodinámicas, (3) factores sociales, (4) factores nutricionales,(5) interacción farmacológica por la presencia de tratamientos concomitantes, y (6) factores farmacogenéticos y farmacogenómicos.

Estimamos que un 60-80% de la variabilidad inter individual en la respuesta a un fármaco depende directamente de factores idiosincrásicos de base genética. La farmacogenética estudia el efecto que diversos genes ejercen sobre el metabolismo de los medicamentos (seguridad farmacológica); y la farmacogenómica estudia los factores genómicos responsables de una enfermedad y la forma de regularlos farmacológicamente (eficacia terapéutica). En base al perfil farmacogenético de nuestros pacientes podemos diferenciar (a) metabolizadores normales, (b) metabolizadores intermedios, (c) metabolizadores pobres, y (d) metabolizadores ultra-rápidos. Cada paciente responde de forma diferente a un fármaco determinado en función de su perfil farmacogenético, por lo cual es imprescindible para obtener el resultado deseable no sólo ajustar la dosis de forma individual sino también buscar el fármaco adecuado para cada paciente dentro de las diversas opciones terapéuticas de las cuales podemos echar mano en la práctica clínica. Existen más de 500 genes responsables del metabolismo de fármacos en los procesos metabólicos de fase I (oxidación, reducción, hidrólisis) y fase II (acetilación, sulfatación, glucuronidación, metilación). Los genes de la familia CYP (CitocromoP-450), que representan más de 200 familias, con más de 2000 variantes polimórficas, son de enorme relevancia en el metabolismo del 40-60% de los medicamentos de uso común en la clínica diaria. Estos genes codifican las enzimas que a nivel hepático van a metabolizar diversas categorías de medicamentos. Ejemplos de enzimas responsables de reacciones de fase I son: CYPs (CYP3A4/5/7, CYP2E1, CYP2D6, CYP2C19,CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6, CYP2A6, CYP1B1, CYP1A1/2), epóxido hidrolasa, esterasas, NQO1 (NADPH-quinona oxido-reductasa), DPD (dihdroprimidinadeshidrogenasa), ADH (alcohol deshidrogenasa), and ALDH (aldehidodeshidrogenass). Las principales enzimas catalizadoras de reacciones defase II están representadas por:  UGTs (uridina 5´-trifosfatoglucuronosil transferasas), TPMT (tiopurina metiltransferasa), COMT(catecol-O-metiltransferasa), HMT (histamina metil-transferasa), STs (sulfotransferasas), GST-A (glutathion S-transferasa A), GST-P, GST-T,GST-M, NAT2 (N-acetiltransferasa), NAT1, y otras muchas.

Todas estas enzimas y sus genes presentan un perfil individual, con características étnicas específicas, que hacen que la respuesta terapéutica a un mismo medicamento difiera en diferentes grupos humanos y en diferentes individuos dentro de un mismo grupo étnico; de ahí quesu caracterización sea altamente recomendable para la optimización del tratamiento en cualquier colectivo y a cualquier edad, sobre todo cuando se trata de dar tratamientos crónicos o medicamentos con alto riesgo tóxico y efectos adversos manifiestos.